Metabolisme Obat

Senin, Mei 28, 2012 | Label: kimia medisinal

A. Metabolisme Obat

Metabolisme (biotransformasi) adalah suatu proses kimia di mana suatu obat diubah didalam tubuh menjadi suatu metabolitnya. Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ-organ seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain. setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk ke peredaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. aliran darah yang membawa obat atas senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan melalui urin. ( Siswandono, Soekardjo, Bambang.2000.Kimia Medisinal, hal 65)

Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif, tapi sebagian berubah menjadi lebih aktif, kurang aktif, atau menjadi toksik.

(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8)

Kecepatan biotransformasi umumnya bertambah bila konsentrasi obat meningkat. Hal ini berlaku sampai titik dimana konsentrasi menjadi demikian tinggi hingga seluruh molekul enzim yang melakukan pengubahan ditempati terus-menerus oleh molekul obat dan tercapainya kecepatan biotransformasi yang konstan. Sebagai contoh dapat dikemukakan natrium salisilat dan etanol bila diberikan dengan dosis yang melebihi 5000mg dan 20g, pada grafik konsentrasi-waktu dari etanol. Kecepatan biotransformasi konstan ini tampak dari turunnya secara konstan pula dari konsentrasinya dalam darah.

faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat, antara lain:

1. Faktor genetik atau keturunan

perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam sistem kehidupan. hal ini menunjukan bahwa faktor genetik atau keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.

2. Perbedaan spesies dan galur

Pada proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar pada reaksi metabolismenya. pengamatan pengaruh perbedaan spesies dan galur terhadap metabolisme obat sudah banyak dilakukan, yaitu pada tipe reaksi metabolic atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif.

3. Perbedaan jenis kelamin

Pada beberapa spesies binatang menunjukan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metablisme obat. banyak obat dimetabolisis dengan kecepatan yang sama baik pada tikus betina maupun tikus jantan. tikus betina dewasa ternyata memetabolisis beberapa obat dengan kecepatan yang lebih rendah. Pada manusia baru sedikit yang diketahui tentang adanya pengaruh perbedaan jenis kelamin terhadpa proses metabolisme obat.

4. Perbedaan umur

Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisis obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.

5. Penghambatan enzim metabolisme

kadang-kadang pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan k efek samping dan toksisitas.

6. Induksi Enzim Metabolisme

Kadang-kadang pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa dapat meningkatkan kecepatan metabolisme obat dan memperpendek masa kerja obat. Hal ini disebabkan senyawa tersebut dapat meningkatkan aktivitas atau jumlah enzim metabolisme dan bukan karena perubahan permeabilitas mikrosom atau oleh adanya reaksi penghambatan. peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. induksi enzim juga mempengaruhi tosisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan pembentukan metabolit reaktif.

7. Faktor Lain

faktor lain yang dapat mempengaruhi metabolisme obat adalah diet makanan, keadaan kurang gizi, gangguan keseimbangan hormon, kehamilan, pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan kedaan patologis hati.

B. Klasifikasi Metabolisme Obat

Reaksi metabolisme obat terbagi menjadi 2 fase, yaitu fase 1 merupakan reaksi fungsinalisasi yaitu gugus polar baru dimasukan atau dibentuk melalui reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis. beberapa metabolit reaksi fase I bisa mempunyai aktifitas yang sama atau berbeda dengan senyawa induk. Reaksi fase 2 menggabungkan solubilyzing moeities ( asam glukoronat, asam amino atau asam sulfat) pada obat asli (jika punya gugus polar) atau pada metabolit fase 1 metabolisme fase 1 bisa terjadi sebelum atau setelah fase 2. Reaksi fase II umumnya melibatkan penggabungan ( konjugasi) molekul endogen polar kecil pada obat atau metabolit fase I, yaitu metabolit larut air yang siap di ekskresi via urin dan empedu. kojugat umum meliputi asam klugoronat, sulfat dan asam amino. Metabolit I fase bisa diekskresikan tanpa mengalami reaksi metabolisme fase 2.

Secara umum fase biotransformasi fase I dan fase II adalah inaktivasi dan detoksifikasi xenobiotik. Metabolisme juga bisa menghasilkan metabolit toksik umumnya berasal dari xenobiotik nonterapeutik ( polutan, bahan kimia).

Reaksi konjugasi biasanya terjadi terhadap gugus nukleofil pada obat seperti alkohol, asam karboksilat, amina ( termasuk amin heterosiklik dan tiol). Jika gugus ini tidak ada pada sebuah obat biasanya obat tersebut mengalami reaksi fase 1 telebih dahulu. gugus pengkonjugasi merupakan molekul endogen yang mulanya diaktivasi dalam bentuk koenzim untuk ditransfer ke obat. gugus tersebut adalah OH, COOH, NH2, SH.

Secara umum reaksi yang termasuk kedalam reaksi metabolisme fase 1 adalah:

1. Oksidasi

2. reduksi

3. Hidrolisi

Sedangkan reaksi metabolisme fase 2 adalah:

1. glukoronidasi

2. sulfasi

3. glutation

4. hidrolisis epoksida

5. asetilasi

6. metilasi

7. esterase/amides

8. konjugasi asam amino

Dalam paper ini akan dijelaskan secara mendalam mengenai konjugasi glutation. Glutation (GSH) merupakan tripeptida yang ditemukan di hampir semua jaringan mamalia. Konjugasi GSH terjadi sitoplasma, terutama di sel hati dan ginjal dimana kadar GSH 5-10mM. Glutation mempunyai gugus thiol nukleofil poten à Fungsi utama konjugasi GSH utk meredam senyawa eletrofil berbahaya, baik xenobiotik maupun metabolitnya.

Untuk bereaksi dengan glutation, senyawa elektrofil dapat dapat melalui salah satu dari dua meknisme umum sebagai berikut :

1. Pemindahan nukleofil pada atom C atau heteroatom lain yang kekurangan elektron

2. Adisi nukleofil pada ikatan rangkap yang kekurangan elektron

Konjugasi dimediasi glutation transferase (GST), tp konjugasi pada elektrofil yg lebih reaktif bisa terjadi secara nonenzimatis. Konjugasi GSH berbeda dari reaksi fase II umumnya karena subjeknya adalah elektrofil (bukan nukleofil). Elektrofil yg bisa berkonjugasi dgn GSH adalah gugus yang bisa mengalami tipe reaksi berikut:

- S_N2 (alkil halida, epoksida) dan S_NAr (aril halida)

- asilasi (anhidrida, ester sulfonat)

- adisi Michael (sistem α,β-tak jenuh)

- reduksi (disulfida, radikal)

Konjugat GSH jarang diekskresikan via urin, tp mengalami bitransformasi lebih lanjut (fase III à konjugasi N-asetilsistenin atau konjugasi asam merkapturat)

C. Golongan-golongan GST

GSTs ditemukan pada manusia dalam beberapa tingkatan kelas. golongan-golongan ini mengandung beberapa subfamili sekitar 90 % keadaan rangkaian homologi. enzim-enzim ini bersifat polimorphic. Adapun golongan-golongan GST, yaitu:

1. GST Alpha

GST 1-1 memiliki peranan yang penting yang mewakili golongan A. Enzim ini ditemukan hanya pada beberapa jaringan tubuh, meliputi ginjal, pencernaan, paru-paru, hati dan testis. Penemuan GST 1-1 di dalam darah secara jelas menunjukan tanda kerusakan hati dan ini merupakan marker yang lebih sensitif untuk memonitoring kemajuan toksisitas hati.

2. GST Mu

mewakili golongan Mu GSTM1-1 mempunyai aktif site lebih terbuka dan lebih lebar dari pada alpha GSTs dan enzim ini mengandung ikatan pemotong yang lebih tinggi daripada jenis GST p. enzim ini ditemukan dalam hati, otak, testis, ginjal dan paru-paru dan akan mengoksidasi sebagian besar agen elektrofilik, seperti aflatoxin B1-epoxide.

3. GST golongan Pi

GSTP1-1 tersebarluas, kecuali untuk hati, tetapi biasanya secara khusus berada dalam sel tumor. enzim ini akan memproses berbagai jenis agen toksikologi yang berbahaya dan juga spesies endogenous yang meliputi CDNB, acrolein, adenin, proprenal, benzil isothiocyanat dan 4-vynilpyridin.

4. GST golongan Theta

enzim ini berbeda dari GSTs lainnya enzim ini tidak menggunakan residue tirosin untuk mengkatalisis reaksi antara substrat dan GSH. Serin menyempurnakan aktivitas pada isoform GST-T dan hal ini memungkinkan tempat tersebut mampu menyusun beberapa struktur yang membantu pada proses katalisis. GST ini bekerjasama dengan lingkungan metabolisme dan sisa-sisa bahan karsinogen., meliputi planar polisiklik, aromatik hidrokarbon, halomethan, dihalometan dan etilen oksida. menariknya GST-T dalam eritrosit identik dengan GST-T yang ada di hati.

5. GST golongan Omega

enzim ini memproses CDNB, para-nitophenyl asetat dan terutama ditemukan pada kebanyakan jaringan. isoform ini digagas untuk bertanggungjawab untuk perbaikan protein. selain itu isoform ini juga melibatkan pencenggahan apoptosis seluler dengan memblok ion kalsium mobilisasi dari intraseluler store.

D. Obat yang Mengalami Reaksi Biotransformasi Konjugasi glutation

Obat-obat yang bersifat elektrofilik itu, di tubuh akan didetoksifikasi melalui konjugasi dengan glutation (GSH) yang dikatalisis oleh enzim GST. Akibatnya, sebagian obat diserap oleh bagian tubuh yang memerlukannya dan sebagian dibuang melalui urin atau faeces.

Jadi, bila seseorang minum obat-obatan yang toksik, obat itu akan dikurangi ketoksikannya. Yaitu lewat konjugasi dengan satu senyawa dalam tubuh (glutation) yang dikatalisis (dijembatani) oleh satu enzim tertentu (glutation S-transferase) untuk dikeluarkan melalui urin (Sudibyo,2000).

Contoh Obat yang mengalami konjugasi Glutation :

1. Paracetamol

Parasetamol merupakan analgsesik bebas (“over the counter”) untuk orang dewasa dan anak-anak yang paling populer digunakan.Obar ini benar-benar aman jika dikonsumsi sesuai dosis yang direkomendasikan (untuk orang dewasa,biasanya tidak lebih dari delaran tablet 500 mg dalam waktu 24 jam).

Jika dikonsumsi melaui oral,paresatamol akan cepat diserap melalui saluran cerna,tetapi hanya kurangdari 5% diekskresikan melalui ginjal tanpa mengalami perubahan.Sisanya akan diangkut kedalam aliran darah menuju hati untuk dimetabolisme. Di hati sebagian Paracetamol berikatan dengan sulfat dan glukuronida.Metabolisme utamanya meliputi senyawa sulfat yang tidak aktif dan konjugat glukoronida yang dikeluarkan lewat ginjal.

Sedangkan sebagian lagi akan dioksidasi menjadi N-Asetil-p-benzoquinon Imina (NAPQI),senyawa ini bersifat reaktif dan dapat mengakrilasi maklomolekul esensial (ex.Protein) sehingga menjadi toksik. Senyawa toksik tersebut akan dikonjugasi dengan satu senyawa dalam tubuh (glutation) yang dikatalisis (dijembatani) oleh satu enzim tertentu (glutation S-transferase) menjadi asam merkapturat sehingga dapat dikeluarkan melalui ginjal.

$Description: D:\my university\semester 6\P.anis\250px-Paracetamol_metabolism.svg.png$

2. Obat Sitotoksik

Obat sitotoksikik bersifat elektrofilik, umumnnya sebagian besar obat sitostatik (contoh; adriamusin dan klorambusil) dimetabolisme melalui konjugasi dengan GSH yang dikatalisis oleh GST .

Toksisitas obat kanker yang digunakan dalam terapi haruslah lebih toksik terhadap sel kanker dibanding pada jaringan lain dan selektifitas semacam itu dapat ditingkatkan dengan memperlambat proses detoksifikasiobat tersebut pada sel kanker . Pada kenyataanya penyakit kanker justru sering menunjukkan aktivitas/ekspresi GST terutama μ dan π yang berlebihan. Akibatnya terjadilah penurunan efektivitas obat sitostatik tersebut. Namun demikian, bila obat sitostatik tersebut diberikan bersama obat lain yang bersifat sebagai inhibitor GST yang selektif, seperti kurkumin maka efektivitas obat sitostatik tersebut akan meningkat.( Yuniarti, N. dkk.2005).

DAFTAR PUSTAKA

D.Coleman, Michael.2005.Human Drug Metabolism, An Introduction.USA: Wiley

P.Uetrect, Jack dan William Trager.2007.Drug Metabolism, Chemical and Enzimatic Aspects.New York:Informa Healthcare

L. Patrick, Graham. 2009. An Introduction to Medicinal Chemsitry, Fourth Edition.New York:Oxford University Press